3.1. Antibakterinės terapijos nepageidaujami reiškiniai vyresnio amžiaus pacientų grupėje

Vyresnio amžiaus asmenų antimikrobinis gydymas 

•Klinikinis iššūkis: imuninės sistemos susilpnėjimas, kelios gretutinės ligos, polifarmacija.

•Dėl amžėjimo sukeltų farmakokinetinių ir farmakodinaminių pokyčių gali papildomai padidėti netinkamo vaistų dozavimo rizika: nepakankama vaistų dozė gali sukelti antimikrobinį atsparumą, o per didelė – nepageidaujamą poveikį ir blogą paskirtų vaistų vartojimo režimo laikymąsi dėl mažo toleravimo. 

Išauga vaistų sąveikos pavojus, plinta dauginio atsparumo vaistams infekcijos.

Vyresnio amžiaus pacientams kyla didelė infekcijų, kurios dažnai pasireiškia netipiškai ir yra susijusios su dideliu sergamumu ir mirtingumu, rizika. Infekcinėmis ligomis sergančių vyresnio amžiaus žmonių antimikrobinis gydymas yra klinikinis iššūkis, keliantis vis didesnę naštą pasaulio sveikatos priežiūros sistemoms; imunosenescencija ir daugybė gretutinių ligų lemia sudėtingus polifarmacinius gydymo režimus, dėl kurių didėja vaistų sąveika ir plinta dauginio atsparumo vaistams infekcijos. Dėl senėjimo sukeltų farmakokinetinių ir farmakodinaminių pokyčių gali papildomai padidėti netinkamo vaistų dozavimo rizika: nepakankama vaistų dozė gali sukelti antimikrobinį atsparumą, o per didelė – nepageidaujamą poveikį ir blogą vaistų laikymąsi dėl mažo toleravimo. Į šiuos klausimus reikia atsižvelgti pradedant skirti antimikrobinius vaistus. Nacionaliniu ir tarptautiniu mastu dedamos pastangos įgyvendinti antimikrobinio valdymo (AMS) intervencines priemones, kurios padėtų gydytojams pagerinti antimikrobinių vaistų skyrimo tinkamumą ir saugumą tiek ūmios, tiek ilgalaikės priežiūros įstaigose

Įrodyta, kad AMS programos sumažina antimikrobinių vaistų suvartojimą ir pagerina hospitalizuotų pacientų ir vyresnio amžiaus slaugos namų gyventojų saugumą. Atsižvelgiant į antimikrobinių preparatų skyrimo gausą ir pastaruoju metu atsiradusius daugeliui vaistų atsparius patogenus, būtina nuodugniai peržiūrėti antimikrobinių preparatų skyrimą geriatrijos klinikinėje praktikoje. Šioje apžvalgoje bus aptarti ypatingi vyresnio amžiaus asmenų, kuriems reikia antimikrobinių vaistų, ypatumai, įskaitant rizikos veiksnius, lemiančius rizikos profilį geriatrinėje populiacijoje, taip pat įrodymais pagrįstas antimikrobinių vaistų sukeltų nepageidaujamų reiškinių šioje pacientų populiacijoje aprašymas. Jame bus atkreiptas dėmesys į šiai amžiaus grupei susirūpinimą keliančius vaistus ir aptartos intervencinės priemonės, skirtos netinkamo antimikrobinių vaistų skyrimo padariniams sušvelninti.

Galimas nepageidaujamas antimikrobinių vaistų poveikis dėl žmogaus organizmo amžinių pokyčių pakitusios vaistų farmakokinetikos

•Absorbcija

•Vaisto pasiskirstymas organizme

•Metabolizmas

•Išskyrimas 

Absorbcija

1. ↓ Skrandžio rūgšties gamyba ➜ ↓ vaistų ištirpimas ir biologinis prieinamumas (pvz., flukonazolo, itrakonazolo) 
2. ↓ skrandžio motorika, plonosios žarnos paviršiaus plotas ir blužnies kraujotaka ➜↓ vaistų absorbcija

Senstant silpsta stemplės peristaltika, o tai lemia gastroezofsaginio refliukso ligos paplitimo didėjimą vyresniame amžiuje [5]. Dėl padidėjusios stemplės gleivinės poveikio rūgštinėms išskyroms [6] gali padidėti vaistų sukeltų stemplės pažeidimų rizika [7]. Senstant taip pat būdingas skrandžio rūgšties sekrecijos sumažėjimas [8], nors toks sumažėjimas nebuvo patvirtintas asmenims, neturintiems Helicobacter pylori infekcijos ar skrandžio gleivinės atrofijos [9, 10]. Be to, ilgalaikio gydymo protonų siurblio inhibitoriais [11], kuris yra labai paplitęs ir dažnai netinkamas vyresnio amžiaus pacientams, metu reikšmingų pokyčių, susijusių su atrofija ar žarnyno metaplazija, nenustatyta [12]. Tačiau skrandžio pH padidėjimas, ypač dėl protonų siurblio inhibitorių ar kalcio karbonato vartojimo, gali pakeisti tiek β-laktamų, makrolidųazolų ir atazanaviro tirpumą, tiek cheminį stabilumą, todėl sumažėja biologinis prieinamumas [13]. Ir atvirkščiai, rūgštiniai vaistai, pavyzdžiui, raltegraviras, mažiau rūgštinėje aplinkoje tampa lengviau prieinami, todėl gali padidėti jų biologinis prieinamumas ir toksiškumas [14]. Senstant taip pat sulėtėja skrandžio tuštinimasis ir peristaltika [15, 16], sumažėja splanchninė kraujotaka ir žarnyno paviršius [17]; visi šie veiksniai gali prisidėti prie amoksicilino ir klavulanorūgšties biologinio prieinamumo sumažėjimo, kai jie vartojami po valgio [18]. 

Reikia atkreipti dėmesį į tinkamą šių vaistų vartojimą vyresnio amžiaus žmonėms, kurių virškinimo trakto judrumas yra pakitęs.Dėl sumažėjusios aktyviosios pernašos funkcijos taip pat gali gerokai sumažėti pasirinktų vaistų biologinis prieinamumas [19, 20].Vaistų sąveika, sukelianti žarnyno P-glikoproteino (P-gp) slopinimą, gali turėti įtakos absorbcijai arba presisteminiam metabolizmui.Pavyzdžiui, P-gp slopinimas klaritromicinu arba levofloksacinu gali padidinti sulfonilkarbamido, pavyzdžiui, glipizido, koncentraciją serume, todėl gali pasireikšti atspari hipoglikemija [21,22,23].Panašiai žarnyno P-gp slopinimas klaritromicinu ir eritromicinu gali padidinti digoksino koncentraciją ir toksiškumą [24].Galiausiai specifiniai priešgrybeliniai preparatai, tokie kaip itrakonazolas ir kaspofunginas, taip pat gali slopinti P-gp [25].

Vaisto pasiskirstymas organizme

1. ↑ riebalinis audinys ➜ ↑ riebaluose tirpių antimikrobinių medžiagų (pvz., fluorochinolonų, makrolidų, rifampino, tetraciklinų, imidazolo) pusinės eliminacijos laikas ir toksiškumas 
2. ↓ liesos kūno masės ir bendro kūno vandens ➜ ↓ pasiskirstymas ir ↑ hidrofilinių antimikrobinių medžiagų (pvz., aminoglikozidų, β-laktamų, glikopeptidų) koncentracija plazmoje ir toksiškumas 
3. ↑ intersticinio skysčio kaupimasis (pvz., edema, ascitas) ➜ ↓ hidrofilinių antimikrobinių medžiagų koncentracija, susijusi su ↑ AMR rizika 
4. Hipoalbuminemija (pvz., nepakankama mityba / proteinurija, sarkopenija) ➜↑ su baltymais stipriai surištų antimikrobinių medžiagų (pvz., ceftriaksono, klindamicino, penicilinų, sulfonamidų) koncentracija ir toksiškumas

Senstant organizmo sudėčiai įvyksta keletas fiziologinių pokyčių, kurie gali turėti didelės įtakos vaistų pasiskirstymui 

Senėjimas yra susijęs su kūno riebalų masės padidėjimu maždaug 20-40 % ir bendro kūno vandens bei liesos kūno masės sumažėjimu maždaug 10-15 %

Dėl šių pokyčių labai padidėja lipofilinių vaistų, tokių kaip makrolidai, fluorochinolonai, rifampinas ir tetraciklinai, pasiskirstymo tūris (Vd), todėl pailgėja jų pusinės eliminacijos laikas

Panašiai senėjimas yra susijęs su vandenyje tirpių vaistų, įskaitant β-laktamus, glikopeptidus, aminoglikozidus ir azolus, Vd reikšmingai sumažėjimu, todėl jų koncentracija plazmoje didėja greičiau [ir reikia pradėti vartoti mažesnes dozes.

Paaiškėjo, kad senėjimo sukeltos plazmos baltymų surišimo modifikacijos yra mažiau svarbios gydymui vaistais, nes kompensaciniai vaistų perskirstymo mechanizmai paprastai lemia stabilią pastovią nesurišto vaisto koncentraciją [25, 30]. Iš tiesų, baltymų surišimo pokyčiai gali turėti įtakos ploto po nesusietos frakcijos kreive (fu AUC) nedaugeliui vaistų, kuriuos labai gerai ekstrahuoja kepenys, kurie plačiai surišami su baltymais ir vartojami į veną [31], pavyzdžiui, haloperidoliui [32] ir teofilinui [33]. 

Tačiau kelios vyresnio amžiaus pacientams dažnai pasitaikančios ligos gali lemti ryškesnius baltymų surišimo gebos pokyčius, kurių negalima priskirti senėjimo procesui

Be to, su kai kuriais antimikrobiniais vaistais gali pasireikšti baltymus surišančių vaistų sąveika, dėl kurios padidėja vaistų toksiškumo rizika. 

Šiuo atžvilgiu kotrimoksazolas gali išstumti metotreksatą ir sulfonilkarbamidus iš plazmos baltymų surišimo vietų, todėl padidėja jų koncentracija ir atitinkamai padidėja hipoglikemijos ir sunkios kaulų čiulpų depresijos rizika [

Kraujo ir smegenų barjero pralaidumas senstant smarkiai kinta, o tai gali keisti vaistų PK centrinėje nervų sistemoje (CNS). P-gp funkcija senstant mažėja, todėl gali padidėti toksinių medžiagų patekimas į CNS ir dėl to padidėti rizika susirgti neurodegeneracinėmis ligomis taip pat per didelis vaistų ir ksenobiotikų kiekis smegenyse 

Iki šiol atrodo, kad antibiotikai turi ne tokį ryškų slopinamąjį poveikį P-gp aktyvumui per hematoencefalinį barjerą: verapamilio pernašos greičiui iš plazmos į smegenis neturėjo įtakos kartu vartojamas klaritromicinas, o tai rodo, kad klinikinė klaritromicino dozė neturi įtakos P-gp aktyvumui per hematoencefalinį barjerą [36].

Metabolizmas

1. ↓ Kepenų kraujotaka ir CYP fermentų aktyvumas ➜ ↑ pusinės eliminacijos laikas ir toksiškumas antimikrobinių medžiagų, kurios metabolizuojamos kepenyse (pvz., azolų, antiretrovirusinių vaistų, fluorochinolonų, makrolidų) 
2. ↓ CYP kepenų metabolizmo prieinamumas (pvz., polifarmacija) ➜ ↑ vaistų toksiškumas ir vaistų sąveikos rizika (pvz., azoliai, antiretrovirusiniai vaistai, fluorochinolonai, makrolidai) 

Senstant vyksta svarbūs medžiagų apykaitos pokyčiai (1 lentelė). Senstant kepenų tūris sumažėja 20-30 % [37], o kepenų kraujotaka sumažėja maždaug 20-50 % [38, 39]. Dėl šių anatominių ir funkcinių pokyčių sumažėja kepenų pirmojo praėjimo efektas, o tai turi reikšmės konkretiems vaistams [20, 40]. Pavyzdžiui, vaistų, kuriems taikomas ekstensyvus pirmojo paso metabolizmas, biologinis prieinamumas gali padidėti [41, 42], o vaistų, kuriuos reikia aktyvuoti kepenyse, biologinis prieinamumas gali sumažėti [43]. Vyresnio amžiaus pacientams pastebėtas iki 40 proc. sumažėjęs kepenų klirensas vaistų, kuriems vyksta srauto riboto metabolizmo procesas [39, 44]. Citochromo P450 (CYP) tarpininkaujamos I fazės oksidacijos, redukcijos ir hidrolizės reakcijos labiau susilpnėja II fazės konjugacijos reakcijų atžvilgiu, daugiausia dėl sumažėjusio kepenų kraujotakos srauto ir bendro kepenų dydžio [39, 44]. Senėjimo poveikis CYP veiklai dar neišaiškintas [45, 46, 47]. Pats savaime senėjimo procesas neturi įtakos daugumos CYP fermentų aktyvumui ir fermentų giminingumui jų substratams. Su amžiumi susijęs sumažėjęs I fazės kepenų klirensas iš esmės yra susijęs su minėtais morfologiniais ir kraujotakos pokyčiais [37, 48]. . Vis dėlto pastebėta, kad su amžiumi susijęs CYP2D6 substratų metabolizmas sumažėja maždaug 20 % [49, 50]. Tokia išvada nepasitvirtino CYP3A subšeimos substratų atveju [51,52,53], o ankstesni įrodymai rodo, kad senėjimas pats savaime neturi reikšmingos įtakos kai kurių svarbių CYP, įskaitant CYP3A4, CYP2D6 ir CYP1A2, aktyvinimui [54, 55]. Keli antimikrobiniai vaistai, įskaitant fluorochinolonus, makrolidus ir priešgrybelinius azolus, yra pirmojo eigos kepenų metabolizmo proceso metu; po I fazės oksidacijos ir II fazės konjugacijos procesų šie vaistai virsta hidrosolidiniais junginiais, kurie gali būti išskiriami per inkstus [13, 56]. Iš makrolidų eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas, bet ne azitromicinas, gali slopinti ir žarnyno, ir kepenų CYP3A4 [25, 57, 58]. Šių antimikrobinių vaistų ir kitų pasirinktų CYP3A4 substratų, įskaitant dihidropiridininius kalcio kanalų blokatorius, simvastatiną, atorvastatiną, lovastatiną, ciklosporiną, midazolamą ir takrolimuzą, vartojimas kartu gali būti žalingas dėl vaistų sąveikos ir padidėjusios nepageidaujamo poveikio rizikos. Todėl reikia atidžiai įvertinti vaistų vartojimo schemas, kad būtų sumažinta sumišimo, sedacijos ir kritimo rizika dėl benzodiazepinų [59, 60], hipoglikemijos dėl sulfonilkarbamidų [61], rabdomiolizės dėl statinų [62], sunkios hipotenzijos dėl kalcio kanalų blokatorių [63],nefrotoksiškumo dėl imunosupresinių vaistų [25], fenitoino ir teofilino toksiškumo [25, 57, 58, 64]. Be to, eritromicinas ir mažesniu mastu klaritromicinas bei telitromicinas gali padidinti kraujavimo riziką vyresnio amžiaus pacientams, vartojantiems varfariną [25, 57, 58].

Be to, makrolidų sukeltas CYP3A4 slopinimas gali padidinti cholinesterazės inhibitorių, pavyzdžiui, donepezilo, koncentraciją serume, todėl sustiprėja vaginis signalas ir sutrinka sinusinio mazgo širdies laidumo reguliavimas, o tai sukelia sinusinės bradikardijos, bradiaritmijos ir neurokardiogeninės sinkopės riziką [65, 66]. Nepaisant to, kad naujausi duomenys neparodė, jog vyresnio amžiaus pacientams, vartojantiems donepezilą ar klaritromiciną, padidėja širdies įvykių rizika, šiai populiacijai, kai tik įmanoma, pirmenybė turėtų būti teikiama ne klaritromicinui, o kitiems antimikrobiniams vaistams [67]. Galiausiai QTc intervalo pailgėjimą, galintį sukelti torsade de pointes ir mirtį, gali sukelti antimikrobinių vaistų sukeltas CYP3A4 slopinimas, kai padidėja kai kurių antiaritmikų, triciklių antidepresantų ir antipsichozinių vaistų kiekis [25, 68]. Pažymėtina, kad keletas antimikrobinių vaistų yra susiję su QT pailgėjimo rizika: azoliai, eritromicinas, klaritromicinas, chlorochinas, moksifloksacinas ir mažesniu mastu ciprofloksacinas bei levofloksacinas. Iš makrolidųazitromicinas neslopina CYP3A4 ir iš pradžių buvo laikomas mažai kardiotoksišku; tačiau naujausi duomenys parodė, kad tarp vyresnio amžiaus pacientų, sergančių pneumonija, šiek tiek padidėjo širdies mirties rizika [69], o prieštaringus rezultatus kitose aplinkybėse reikia toliau tirti [70, 71] Iki šiol makrolidas ir (arba) ketolidas solitromicinas neturėjo jokio poveikio širdies repolarizacijai ir laikomas gerai toleruojamu pacientams, kuriems gresia QT rizika, kai skiriamas makrolidas [68, 72].

CYP3A4 ir CYP1A2 fermentų slopinimas ciprofloksacinu, levofloksacinu ir moksifloksacinu gali padidinti kai kurių geriatrijoje dažnai vartojamų vaistų, tokių kaip benzodiazepinai, fentanilis, karbamazepinas, simvastatinas, lovastatinas, atorvastatinas, teofilinas, haloperidolis ir varfarinas, toksiškumą [60, 73].

Priešingai, rifampinas indukuoja CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 fermentus, todėl mažina kai kurių vaistų, įskaitant varfariną, fenitoiną, valproinę rūgštį, kaspofunginą, azolus, digoksiną, amjodaroną, simvastatiną, atorvastatiną, lovastatiną, β blokatorius ir sulfonilkarbamidus, biologinį prieinamumą [25, 73].

Išskyrimas

1. ↓ Inkstų kraujotaka ir glomerulų filtracijos greitis ➜ ↑ pusinės eliminacijos laikas, koncentracija serume ir toksiškumas antimikrobinių medžiagų, kurios išsiskiria per inkstus (pvz., aminoglikozidų, β-laktamų, fluorochinolonų, trimetoprimo/sulfametoksazolo) 
2. Pakaitinė inkstų terapija ➜ ↑ antimikrobinių vaistų pašalinimas, kai ↓ koncentracija serume ir ↑ AMR rizika

Antimikrobinių vaistų nepageidaujamos reakcijos